Vzhledem k tomu, že často máme potíže získat něco víc než jehlovou biopsii nádorů, je téměř vždy to, na čem onkologové zakládají svá rozhodnutí o léčbě, jedna biopsie z jedné oblasti nádoru. Přinejmenším u rakoviny prsu máme obvykle celý primární nádor, ale i tak se k provedení vlastního testu Oncotype DX použije jen malá část. Jaké jsou důsledky této heterogenity nádoru? Evoluce vládne. Například před několika měsíci výzkumníci z Washingtonské univerzity provedli NGS analýzy genomů primárních a recidivujících nádorů u osmi pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) a našli dva hlavní vzorce u recidivujících nádorů:

Kromě objevu nových, rekurentně mutovaných genů (například WAC, SMC3, DIS3, DDX41 a DAXX) v AML jsme také našli dva hlavní vzorce klonální evoluce během relapsu AML: (1) zakládající klon v primárním nádoru získal mutace a vyvinul se v relapsový klon nebo (2) subklon zakládajícího klonu přežil počáteční terapii, získal další mutace a expandoval při relapsu. Ve všech případech se chemoterapii nepodařilo vymýtit zakládající klon. Porovnání recidivově specifických mutací oproti primárním nádorovým mutacím ve všech osmi případech odhalilo nárůst transverzí, pravděpodobně v důsledku poškození DNA způsobeného cytotoxickou chemoterapií. Tato data ukazují, že relaps AML je spojen s přidáním nových mutací a klonální evolucí, která je zčásti formována chemoterapií, kterou pacienti dostávají k nastolení a udržení remisí.

Opravdu uvnitř Darwinova nádoru. Nádorové buňky, které přežily chemoterapii, získaly nové mutace, které jim umožnily znovu růst ještě rychleji. Paralely mezi biologií rakoviny a rezistencí na antibiotika jsou jak vystřízlivění, tak pokořující, nehledě na pokusy popíračů evoluce vykreslovat evoluci jako irelevantní pro medicínu.

Mezitím na jednání AAČR zazněla řada dalších abstraktů a přednášek, které byly variacemi na stejné téma. Existuje velký stupeň mezinádorové variability v genetické výbavě a také velký stupeň intranádorové variability. Jedna z těchto studií, která se zabývala nádory ze studie ACOSOG Z1031 porovnávající různé inhibitory aromatázy u ER-pozitivního karcinomu prsu, zjistila, že složitost genomových změn koreluje s nedostatečnou odpovědí na terapii. Navíc, jak bylo diskutováno alespoň v několika přednáškách na zasedání AACR, evoluční analýza nádorů za použití nejnovějších technik NGS ukazuje, že u většiny solidních nádorů je doba od zakladatelské mutace po klinicky zjevné metastázy mezi 20 a 30 lety. . Například u rakoviny slinivky je to medián kolem 21 let a u rakoviny tlustého střeva je to kolem 30 let. To jsou desetiletí evoluce, která může v nádoru vést k heterogenitě. A co je horší, znamená to, že v době, kdy klinicky vidíme nádor, je v procesu již velmi pozdě. To samozřejmě není žádná novinka. Vždy jsme věděli, že od iniciace rakoviny do klinického projevu uplyne nejméně několik let, přičemž část procesu od detekce nádoru po smrt tvoří relativně malou část časové osy historie rakoviny. Nové sekvenační techniky NGS nám ukázaly pouze to, že proces karcinogeneze začíná dříve, než jsme si dříve mysleli, a vede k většímu počtu větví v evolučním stromu nádoru, než jsme si dříve mysleli, což má za následek ještě větší heterogenitu nádoru, než jsme měli. myslel.

Takže to, co nám nové genomické analytické techniky znovu zdůraznily kvantitativním způsobem, který jsme dříve nemohli použít, je, že nejen že rakovina není jediná nemoc, ale že typy rakoviny nejsou jednotlivé nemoci. Bylo například prokázáno, že rakovina prsu obsahuje nejméně 1 700 různých mutací, ale pouze tři z nich se objevily u nejméně 10 % pacientů, přičemž velká většina z nich je pro každého pacienta jedinečná. Nejnovější studie v Nature diskutovaná výše ukazuje, že dokonce i jediný podtyp rakoviny prsu, který je obecně klinicky léčen víceméně stejně, TNBC, se divoce (a téměř nepřetržitě) liší v genomových změnách a mutacích každého nádoru. Nejen to, ale každý TNBC je v podstatě několik onemocnění, protože každý TNBC se skládá z mnoha různých klonů, které se vyvíjely, jak rostl, postupoval a vyvíjel se samotný nádor. K tomu všemu dochází ještě předtím, než byl nádor vůbec podroben nějaké léčbě. Jako by to nebylo dost špatné, zdálo by se, že nádory jsou mozaikou skupin mnoha různých typů nádorových buněk, které se vyvíjejí prostřednictvím evoluce větvení, takže metastázy mohou být velmi odlišné od primárního nádoru a dokonce i různé oblasti primárního nádoru mohou být velmi liší se od sebe natolik, že nalezení „podpisu příznivé prognózy“ na základní biopsii znamená pouze to, že tato bioptická oblast má tento genový podpis. Velké oblasti jinde v nádoru by mohly mít nepříznivou prognózu.

V doprovodném úvodníku v NEJM to Dan DeLongo shrnuje takto, čímž prorazil optimismus v srdci vizí personalizované medicíny na rakovinu pomocí cílených látek:

Tato míra úspěchu (protože žádný z nových činidel neposkytuje léky na pokročilé druhy rakoviny, i když se ještě mohou objevit léčebné kombinace) vedl k určité úrovni přehnaného optimismu v této oblasti. Očekává se nový svět, ve kterém budou pacienti v ambulanci podstupovat jehlovou biopsii nádoru a o chvíli později bude pro každého pacienta navržena aktivní léčba na základě charakteristických genetických vlastností nádoru. Cesta do tohoto nového světa je již otevřena, několik společností nyní uvádí na trh genetické testy, které měří genetický podpis nádoru, s očekáváním, že tento podpis bude řídit výběr léčby a předvídat výsledek léčby.

Jak však poznamenal Albert Einstein, „věci by měly být co nejjednodušší, ale ne jednodušší“. Závažnou chybou v pomyslné budoucnosti onkologie je její podcenění heterogenity nádorů – nejen heterogenity mezi nádory, která je ústředním rysem nového obrazu personalizované medicíny, ale také heterogenity v rámci jednotlivého nádoru.

Derek Lowe to docela dobře vyjádřil v názvu nedávného příspěvku, Personalizovaná medicína na rakovinu? Vyzkoušejte každou buňku. On má pravdu. Jsme v bodě, kdy je nyní možné provádět NGS na jednotlivých buňkách. Pokud bude tempo pokroku pokračovat rychlým tempem, za rok nebo dva se od této chvíle stanou takové sekvenační studie docela rutinní. Přinejmenším ve velkých genomických centrech je to stále běžnější. Vzhledem k tomu, že tyto studie jdou od sekvenování 100 buněk k sekvenování 1 000 buněk nebo 10 000 buněk nebo milionu buněk, je pravděpodobné, že bude objeveno, že intratumorová heterogenita je ještě větší, než jak bylo zjištěno v těchto dvou studiích.

Budoucnost personalizované medicíny

Znamená to všechno, že personalizovaná léčba rakoviny je jen pouhý sen? Kdybych si to myslel, neposouval bych se ve svém výzkumu směrem ke genomice. Ukazuje se však, že vývoj personalizovaných terapií rakoviny bude mnohem obtížnější, než jsme si dříve mysleli. Položil jsem řečnickou otázku: “Proč jsme ještě nevyléčili rakovinu?” Odpověď je samozřejmě taková, že vyléčit jedinou rakovinu, natož mnoho rakovin, je opravdu, opravdu těžké. Vědci se musí potýkat nejen s v podstatě nepřetržitým spektrem mutací mezi jednotlivými rakovinami, což činí koncept i jednotlivých podtypů rakoviny děsivě naivním, ale s téměř souvislým spektrem mutací mezi skupinami buněk v jediném nádoru.

Existuje však důvod k naději. Jak bylo diskutováno na AACR, naprostá většina rakovinotvorných řidičských mutací může být rozdělena do 12 klíčových molekulárních signálních drah, a jak bylo zjištěno v dokumentu NEJM, mutace v „kmeni“ divergentního větvení evoluce mají tendenci zůstat jako dochází k divergentní evoluci a jejich zacílení bude pravděpodobně účinnější než zacílení na mutace dále na větvích. Mohlo by být možné zdokonalit se v těchto různých cestách. Mezitím, jak náklady na sekvenování stále klesají, by mohlo být proveditelné sekvenovat několik částí nádoru a jeho metastáz a zmapovat způsoby léčby, které pokrývají všechny z nich. Personalizovaná medicína je tak možná a stále slibuje. Prostě to nebude tak jednoduché, jako udělat biopsii nádoru a vybrat cílenou nebo dvě látky, která nádor odpálí do zapomnění. Nejde o to, že by personalizovaná medicína byla nemožná nebo že by nebylo možné vyvinout léky na různé druhy rakoviny. Jde o to, že biologie je vždy mnohem komplikovanější, než jsme si kdy mysleli, a evoluce téměř vždy vítězí. Nebo, jak postava jménem Dr. Ian Malcolm ve filmu Jurský park, poznamenává:

Pokud nás historie evoluce něčemu naučila, pak je to, že život nebude uzavřen. Život se uvolňuje, rozšiřuje se do nových teritorií a naráží přes bariéry, bolestivě, možná až nebezpečně, ale, no, je to tam.

Bohužel, parafrázuji pozdější citát doktora Malcolma, rakovina si vždy najde cestu. No, každopádně zatraceně skoro vždycky. Pokud bych věřil, že rakovina si vždy najde cestu, pak bych také věřil, že výzkum rakoviny a personalizovaná terapie jsou marné snahy. Tomu nevěřím.

I tak je důvod, proč jsme dosud nevyléčili rakovinu, ten, že jsme nepřišli na to, jak překonat sílu evoluce. Dokud nepřijdeme na způsob, jak toho dosáhnout, budeme i nadále dosahovat pouze postupného pokroku.

Autor

David Gorski

Úplné informace o Dr. Gorskim spolu s informacemi pro pacienty naleznete zde.David H. Gorski, MD, PhD, FACS je chirurgický onkolog na Barbara Ann Karmanos Cancer Institute se specializací na chirurgii rakoviny prsu, kde také působí jako styčný lékař Americké akademie chirurgů a také jako docent chirurgie a člen fakulty postgraduálního programu v biologii rakoviny na Wayne State University. Pokud jste potenciálním pacientem a našli jste tuto stránku prostřednictvím vyhledávání Google, podívejte se prosím na biografické informace Dr. Gorského, prohlášení týkající se jeho spisů a upozornění pro pacienty zde.

Jednou z obtížných věcí na vědecky založené medicíně je určit, co je a co není šarlatánství. I když je zcela zřejmé, že modality jako homeopatie, akupunktura, reflexní terapie, kraniosakrální terapie, „zapper“ Huldy Clark, Gersonova terapie a Gonzalezův protokol pro rakovinu a reiki (nemluvě o každé jiné „léčbě energií“) jsou na prvním místě. šarlatánství, existuje spousta léčebných postupů, které se hůře klasifikují. Většinu času jsou tyto léčby, které zdánlivě spadají do „šedé oblasti“, léčebné postupy, které se ukázaly jako slibné u zvířat, ale nikdy nebyly přísně testovány na lidech nebo jsou založeny na vědeckých principech, které zní rozumně, ale znovu nebyly nikdy přísně testovány. u lidí. (Už zde cítíte nějaký vzorec?) Tyto terapie jsou často propagovány skutečnými věřícími, jejichž nadšení značně předčí důkazní základnu pro preferovanou léčbu. V poslední době vidím, jak se právě taková terapie propaguje kolem obvyklých zdrojů sociálních médií, jako je Facebook, Twitter a podobně. Chvíli jsem měl v úmyslu o tom napsat, ale jak už to tak bývá s mojí povahou Dug the Dog – veverkou! – zaujala mě jiná témata.

Mám na mysli dietu zvanou ketogenní dieta a článek, který se od minulého týdne šíří dokola s názvem „Ketogenní dieta překonává chemoterapii téměř u všech druhů rakoviny,“ říká Dr. Thomas Seyfried. Samozřejmě, když vidím takové tvrzení, moje první reakce je: “Ukažte mi důkazy.” Moje druhá reakce je: “Kdo je ten chlap?” No, Dr. Seyfried je profesor biologie na Boston College, který je docela dobře publikován. Pracuje také v oboru, který si za posledních pět až deset let získal novou vážnost, konkrétně v oblasti metabolismu rakoviny, především díky znovuobjevení toho, co Otto Warburg objevil před více než 80 lety. Warburg objevil, že mnoho nádorů se spoléhá na glykolýzu pro svou energii i v prostředích s adekvátním kyslíkem pro oxidativní fosforylaci, která variconis vytváří většinu chemické energie používané buňkami. Tento fenomén jsem popsal podrobněji v příspěvku, který jsem napsal před čtyřmi lety o léku, který vypadá, jako by jeho protirakovinné vlastnosti pocházely z jeho schopnosti zvrátit Warburgův efekt.

Co nedělat, pokud chcete, aby byla vaše hypotéza brána vážně

Takže na povrchu, argument doktora Seyfrieda, že rakovina je primárně metabolické onemocnění (argument, na který se brzy podívám podrobněji), je v mezích současné onkologické vědy. Opravdu, před několika lety to bylo v módě a pamatuji si, že jsem před třemi nebo čtyřmi lety na zasedáních AACR navštěvoval několik sezení a přednášek o Warburgově efektu a rakovině, i když si kupodivu nepamatuji tolik posledních pár let. V každém případě, kdyby to bylo vše, na co jsem se podíval, pravděpodobně bych pokrčil rameny a šel dál, jako v: “Tady není nic k vidění.” Ale červených vlajek je poměrně dost. První červenou vlajkou je tvrzení, že ketogenní dieta může léčit rakovinu lépe než chemoterapie. Druhá, ještě větší, červená vlajka je na webové stránce Boston College Dr. Seyfrieda:

Kromě toho Dr. Seyfried spolupracoval s významným zastáncem alternativního zdraví Dr. Mercola, aby poskytl podnětnou diskusi o výhodách ketogenní diety. Dr. Mercola poskytuje na svých webových stránkách důkladnou synopsi přednášky a zahrnuje také originální zvukový záznam jejich rozhovoru.

Über-kvak Dr. Mercola? Oh, drahý. Jeho evidentní hrdost na to, že byl vyzpovídán doktorem Mercolou, neodráží dobře schopnosti doktora Seyfrieda kriticky myslet a znalosti medicíny. Dr. Mercola prodává šarlatánství. Propagoval antivakcinační názory, pseudovědu o rakovině prsu a nejuznávanější rakovinové šarlatánství, jako je Tullio Simoncini, který věří, že veškerá rakovina je houba a jedlá soda je způsob, jak ji léčit, a Gersonovu terapii, která zahrnuje masivní dávky doplňků a samozřejmě dvakrát denně kávové klystýry. Vážně, tohle není ten typ člověka, se kterým se chce legitimní vědec spojovat – vůbec – pokud chce být brán vážně. Vidím naivního badatele, jak dělá chybu a neuvědomuje si, kdo Dr.